Un profesor universitar rus de peste șaptezeci de ani suferă de mielom multiplu avansat. După ce a suferit mai multe tratamente și a suferit două recurențe ale transplantului autolog, a aflat despre terapia anticancerigenă de ultimă generație CAR-T din China, așa că a venit în China pentru a primi terapie cu celule CAR-T și a fost externat fără probleme după 13 zile de reinfuzie. Iar în cea mai recentă evidență medicală, medicul a observat deja o stare de remisie completă (CR) în rezultatele examinărilor sale.
Terapia CAR-T, sau terapia cu celule T cu receptor antigenic himeric, este o descoperire majoră în imunoterapia celulară personalizată pentru cancer. Procesul implică colectarea celulelor T ale pacientului, după care se fac modificări in vitro ale celulelor T prin inginerie genetică pentru a spori capacitatea celulelor T de a recunoaște în mod specific cancerele. Aceste celule T modificate (adică celulele CAR-T) sunt apoi infuzate înapoi pacientului.
KQ-2003 este un produs terapeutic cu celule T CAR cu dublă direcționare BCMA/CD19, care utilizează cea mai recentă structură CAR paralelă pentru a spori activitatea și persistența celulară, iar structura CAR duală atenuează evaziunea antigenului în cazul terapiei cu țintă unică.
Un studiu prospectiv inițiat de investigator (NCT04714827) în China își propune să evalueze siguranța, tolerabilitatea și eficacitatea preliminară a celulelor CAR-T KQ-2003 la pacienții cu mielom multiplu recidivant/refractar (RRMM), în special la cei cu boală extramedulară (EMD).
Metodă
Acest studiu prospectiv, multicentric, deschis, cu creșterea treptată a dozei, a inclus pacienți cu RRMM cu ≥1 linie de terapie anterioară, inclusiv inhibitor de proteazom (IP) și medicament imunomodulator (IMiD) și/sau anti-CD38. Pacienții au primit limfodepleție cu fludarabină (30 mg/m2/zi) și ciclofosfamidă (300 mg/m2/zi) în zilele -5 până la -3, și apoi o singură perfuzie intravenoasă cu celule CAR-T KQ-2003 (ziua 0) în trei niveluri de doză (DL) bazate pe un design standard 3+3: DL1, DL2 sau DL3 (1,0, 2,0 sau 3,0×106 celule CAR+/kg). Obiectivul a fost evaluarea siguranței, tolerabilității, eficacității preliminare și caracteristicilor farmacocinetice/farmacodinamice și determinarea dozei maxime tolerate (DMT) și a toxicității limitatoare de doză (DLT). Răspunsul hematologic a fost evaluat conform criteriilor IMWG, iar boala reziduală minimă (MRD) prin flux de nouă generație (NGF). EMD a fost evaluată conform criteriilor de răspuns PET din cadrul propunerii de rafinare.
Rezultate
La data limită de evaluare clinică din 25 iulie 2024, 23 de pacienți (52,2% bărbați; vârsta mediană 64 de ani (interval 52-77)) cu RRMM au primit KQ-2003 (3 DL1, 11 DL2 și 9 DL3). Durata mediană de urmărire a fost de 13,7 luni (interval 2,1-35,2). Pacienții primiseră anterior o medie de 5 linii de terapie (interval 2-11). 91,3% (21/23) au fost triplu-refractari, iar 26,1% (6/23) penta-refractari. 65,2% (15/23) au avut un profil citogenetic cu risc ridicat/risc ultra-ridicat.
60,9% (14/23) dintre pacienți aveau EMD la momentul inițial, inclusiv 7 pacienți cu afecțiuni extramedulare extraosoase (EM-E), 5 pacienți cu afecțiuni extramedulare osoase (EM-B), 2 pacienți cu ambele.
În grupul EMD, 5 pacienți (5/14, 35,7%) nu au indicatori hematologici măsurabili, iar răspunsul a fost evaluat prin PET-CT.
Rata de răspuns hematologic global (ORR) a fost de 100,0% (18/18), cu o rată sCR/sCR de 88,9% (16/18), o rată VGPR de 11,1% (2/18). Timpul median până la primul răspuns a fost de 1,2 luni (N=18, interval 0,6–3,1; 22,2% ≤1,0 lună), iar timpul median până la CR/sCR a fost de 2,7 luni (N=16, interval 0,6–9,1; 50,0% ≤3,0 luni). Dintre cei 19 pacienți evaluabili pentru MRD, 100% au fost MRD negativi (10-5), iar rata MRD negativă la 6 luni și 12 luni a fost de 80,0% (8/10), respectiv 100,0% (3/3).
Rata de răspuns obiectiv (ORR) obținută prin PET la pacienții cu disfuncție epidermală (DME) a fost de 85,7% (12/14), inclusiv 64,3% (9/14) răspuns metabolic complet (CMR), 21,4% (3/14) răspuns metabolic parțial (PMR) și 14,3% (2/14) boală metabolică stabilă (SMD). 64,3% (9/14) și 50,0% (7/14) dintre pacienții cu DME au prezentat o reducere > 50%, respectiv > 75% a dimensiunii plasmocitoamelor de țesuturi moi. La cei 5 pacienți cu DME fără indicatori hematologici măsurabili, ORR-ul obținut prin PET a fost de 80% (4/5) (2 CMR, 2 PMR și 1 SMD).
Durata mediană a răspunsului (DOR) nu a fost atinsă (NR). Ratele de supraviețuire fără progresia bolii (PFS) și de supraviețuire generală (OS) la 6 luni au fost de 86,5% (73,4–100) și 86,2% (72,8–100), ratele PFS și OS la 12 luni au fost de 75,3% (58,4–97,0) și respectiv 86,2% (72,8–100). Valorile mediane PFS și OS au fost NR.
Au avut loc în total 4 decese, inclusiv 2 în timpul studiului și evaluate ca fiind legate de terapie (ambele pneumonii severe), și 2 decese din cauza bolii de Parkinson (PD).
CRS și ICANS au fost observate, respectiv, la 21/23 (91,3%, gradul 3/4 4,3%) și 5/23 (21,7%, gradul 3/4 8,7%). Timpul median până la debutul CRS a fost de 5 zile (interval 1-9), cu o durată mediană de 4 zile (interval 1-15). Timpul median până la debutul ICANS a fost de 10 zile (interval 8-23), cu o durată mediană de 3 zile (interval 1-9). Nu s-au observat DLT-uri.
Numărul de copii (VCN) ale celulelor T CAR+ KQ-2003 a arătat că Tmax median a fost de 14,0, 11,5 și 9,0 zile în DL1, DL2 și respectiv DL3. Cmax median a fost de 140,6, 168,2 și 83,9 copii/ug ADN, cu o durată lungă de persistență. Dintre pacienții cu urmărire de 6 și 12 luni, 66,7% (10/15) și 62,5% (5/8) au prezentat celule T CAR+ detectabile în sângele periferic.
Concluzii
CAR-T KQ-2003 cu dublă direcționare BCMA/CD19 a demonstrat un răspuns precoce, profund și durabil în cazul mieloamelor recidivante recidivante (RRMM), cu o siguranță acceptabilă. Mai important, a demonstrat o eficacitate promițătoare la pacienții cu EMD, inclusiv la pacienții cu EM-E cu simptome clinic dificile, ceea ce merită investigații suplimentare.
În prezent, există multe alte studii clinice CAR-T în China, iar acestea caută pacienți. Pentru consultanță privind noile medicamente și tehnologii, puteți contacta Departamentul Internațional al Spitalului Oncologic din Regiunea Sud din Beijing.
Număr de telefon: 4008803716
E-mail:myimmnet@163.com
Referințe
1.http://en.novatim-zj.com/show-28-32-1.html
2.https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/Paper201160.html
3.http://myimm.net/mianyizhiliao/1939.html
Data publicării: 26 noiembrie 2024